在辅助生殖治疗中，您是否也存在这样的困惑：
1、拮抗剂方案的移植策略如何选择？
2、扳机时机的参考标准是怎样的？
3、哪些情况需要加强黄体支持？
2022年2月25日，中国女医师协会生殖医学专业委员会发布了《辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识》[1]（以下简称共识），我们有幸邀请到共识制订的专家组成员，结合共识内容对以上问题进行深度解答，一起来看看吧～
一、拮抗剂方案的移植策略如何选择？
首先，需要明确的是鲜胚移植为常规首选胚胎移植策略。
这是因为拮抗剂方案鲜胚移植周期与冻胚移植临床结局相当、产科风险更低，且能够节省患者的时间，更具经济优势[1]。因此，对于卵巢正常反应（NOR）和卵巢低反应（POR）患者，都应该尽量选择鲜胚移植策略。
01、在鲜胚移植周期中，拮抗剂方案的助孕结局与激动剂方案相比如何？
一项Ⅳ期RCT试验，纳入1050名接受辅助生殖技术的女性，1:1分配至拮抗剂方案组和激动剂方案组，结果显示，在鲜胚移植周期中，两组在分娩时胎龄、早产率、出生体重、极低出生体重率等围产期结局指标之间均没有统计学差异（P>0.05）[2]。
另一项回顾性分析纳入1233名卵巢储备减少的女性[抗苗勒管激素（AMH）<1.1ng/mL]，在高龄女性（年龄>35岁）亚组中，拮抗剂方案与激动剂方案新鲜周期活产率、着床率相当[3]。
由此可见，拮抗剂方案鲜胚移植周期可与激动剂方案达到相似活产率、持续妊娠率、临床妊娠率及围产结局。
02、什么情况下需考虑取消鲜胚移植？
卵巢过度刺激综合征（OHSS）高风险、特殊人群及内膜因素是考虑取消鲜胚移植的三大重要因素。
比如胚胎植入前遗传学检测技术（PGT）、需要生育力保留或合并其他疾病等特殊人群，可行冻胚移植。而对于无OHSS风险的患者，生殖中心医生评估后可行新鲜移植。另外，内膜容受性与种植息息相关，是影响妊娠成功与否的重要因素，是否具有良好的内膜容受性也是需考虑进行冷冻移植的重要因素。
二、扳机时机如何把握？扳机方式如何选择？
01、扳机时机的参考标准是怎样的？
扳机时机的参考指标主要有：目标卵泡直径大小、目标卵泡数量、雌激素、黄体生成素（LH）、孕酮水平。
根据最新共识建议，主流的扳机参考标准为：3个主导卵泡直径≥17mm或2个主导卵泡径线≥18mm时扳机，同时综合考虑孕酮和雌二醇的水平。
02、不同扳机方式如何选择？
目前主要有三种扳机方式：
人绒毛膜促性腺激素（hCG）扳机：hCG扳机使用经验丰富，且相较于促性腺激素激动剂（GnRH-a）扳机，活产率更高；但hCG扳机存在诱发OHSS的风险，因此OHSS高风险人群慎用此方法。
GnRH-a扳机：根据多项指南和共识建议，OHSS高风险患者适合选用GnRH-a扳机，并进行全胚冷冻移植，能够避免过度刺激风险，保证患者的安全[4-5]。
双扳机（GnRH-a+hCG）：双扳机基本能够用于所有类型的患者，因其可以弥补GnRH-a扳机黄体功能受影响的问题，具有能够提高患者的胚胎质量和卵子成熟度的优势。
一项回顾性研究纳入了325名接受拮抗剂方案的NOR女性，分成双扳机组和hCG单扳机组，双扳机不仅可获得与单扳机组相当的活产率和获卵数，且在可移植胚胎数和高质量胚胎数等指标上甚至更优一筹[6]。
03、针对不同人群进行双扳机时，hCG的使用剂量如何把握？
对于非OHSS高风险人群，同时给予GnRH-a和hCG标准剂量（5000～10,000U）可改善卵母细胞和胚胎质量。
而针对OHSS高风险人群，GnRH-a扳机后，给予hCG（1000～3000U）被证明可挽救黄体期，产生与hCG扳机相当的生殖结局，并且无OHSS增加风险[4]。
三、何时开始黄体支持？哪些人群需要加强黄体支持，具体强化方式有哪些？
在辅助生殖过程中，因为GnRH-a与促性腺激素拮抗剂（GnRH-A）的使用等多种原因造成了黄体功能不足，导致体内孕激素水平不足，引发妊娠率下降、孕早期频繁出血，故而十分有必要在黄体早期进行黄体支持以改善妊娠结局。
01、何时开始黄体支持？常用药物有哪些？
黄体支持通常于取卵日开始（不晚于取卵后第3日），持续至孕8~10周，也有推荐持续至孕12周。
2015中国黄体支持与孕激素补充专家共识[7]中指出，4～6周超声确定宫内妊娠后，可逐步减量至妊娠10～12周停止黄体支持。
在一项基于网络的全球35个国家84个治疗中心的调查显示，全球66.5%的医生持续黄体支持治疗至孕10～12周，亚洲更是高达81.3%[8]。
黄体支持的常用药物包括孕激素、hCG、雌激素、激动剂等。其中，孕激素为最常用传统黄体支持药物，分为肌内注射、阴道用药、口服等剂型。此外，相比肌内注射、口服给药，更推荐阴道用药。
阴道用药具有靶向子宫首过效应，子宫内膜局部浓度高，而血中孕酮浓度显著低于其他给药方式（包括肌注和口服），从而减少全身不良反应，不会加重孕吐，在一些国家成为辅助生殖黄体支持的首选。以临床常用的黄体酮阴道缓释凝胶为例，使用方法为：90mg/d，qd。
02、哪些人群需要强化黄体支持？
对于非OHSS高风险人群，可选择hCG扳机，拮抗剂方案hCG扳机后可添加外源性孕酮进行常规黄体支持。
但对于多囊卵巢综合征（PCOS）患者、复发性流产患者、POR患者、采用GnRH-a扳机的OHSS高风险患者等人群，由于GnRH-a扳机触发的LH峰持续时间短、黄体功能受到影响，因此需强化黄体支持；另外，虽然hCG可弥补GnRH-a扳机对黄体功能的影响，但在此基础上强化黄体支持，对改善黄体功能也有一定效果。
03、强化黄体支持的具体方法有哪些？
1)添加hCG：添加hCG是加强黄体支持方式之一。
使用方法：GnRH-a扳机后35h补充hCG1500U；或取卵后1、4、7d分别补充hCG1000U。
需要注意：hCG的存在会导致OHSS发生风险增加，在高反应人群中，添加hCG作为加强黄体支持仍有争议。
2)添加雌激素：对于卵巢反应不良、内膜薄的人群可选择添加雌激素。
使用方法：一般在常规使用孕激素黄体支持外，隔日皮贴雌激素100μg×3次，或口服4mg/d，维持血雌二醇水平200ng/L。
3)添加GnRH-a：2021最新Delphi共识提出添加GnRH-a可能使临床结局获益[9]。
使用方法：多于取卵后第6天加用GnRH-a 0.1mg，1次[10]。
4)孕激素加量：特别是针对OHSS高风险患者。
OHSS高风险患者在GnRH-a扳机后，孕激素加量可以弥补GnRH-a后的黄体功能不足，提高新鲜胚胎移植成功率。
一项在亚洲人群开展的回顾性研究[11]，纳入OHSS高风险的女性并接受拮抗剂助孕方案。其中：
363名女性接受激动剂扳机以及加强的黄体支持，具体为黄体酮针50mg肌注，每天一次；合并阴道用黄体酮凝胶90 mg，每天两次；雌二醇6mg口服，每天一次，自取卵日开始使用直至月经来潮或者孕7周。
257名女性接受hCG扳机以及传统的黄体支持，具体方案为阴道用黄体酮凝胶每天两次，自取卵日至妊娠试验阳性（移植后14天）。
结果显示，两组在主要观察终点包括活产率间均无明显差异；而激动剂扳机组的OHSS发生率、周期取消率显著低于hCG组，胚胎移植率高于hCG组。
5)补充重组LH：也可起到强化黄体支持作用。
使用方法：自取卵日起，使用重组LH300U，qod，共6次。
参考文献：（仅供医疗卫生专业人士参考）
[1]中国女医师协会生殖医学专业委员会专家共识编写组. 辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识 [J] . 中华生殖与避孕杂志, 2022, 42(2) : 109-116.
[2]Tomás C, et al. Perinatal outcomes in 521gestations after fresh and frozen cycles: a secondary outcome of a randomizedcontrolled trial comparing GnRH antagonist versus GnRH agonist protocols.Reprod Biomed Online. 2019 Oct;39(4):659-664.
[3]Huang MC, et al. GnRHagonist long protocol versus GnRH antagonist protocol for various aged patientswith diminished ovarian reserve: A retrospective study. PLoS One. 2018 Nov7;13(11):e0207081.
[4]杨硕,等. 促性腺激素释放激素激动剂联合低剂量人绒毛膜促性腺激素扳机在高反应患者体外受精治疗中的应用. 中华生殖与避孕杂志. 2018. 38(3):181-185.
[5]Youssef MA, et al. Gonadotropin- releasinghormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assistedreproductive technology[J/CD]. Cochrane Database Syst Rev, 2014(10): CD008046.
[6]Zhou X, et al. Comparison of dual triggerwith combination GnRH agonist and hCG versus hCG alone trigger of oocytematuration for normal ovarian responders. Int J Gynaecol Obstet. 2018Jun;141(3):327-331.
[7]孙赟,等. 黄体支持与孕激素补充共识[C]//2015:8.
[8] Vaisbuch E, et al. Progesterone support inIVF: is evidence-based medicine translated to clinical practice? A worldwideweb-based survey. Reprod Biomed Online. 2012 Aug;25(2):139-145.
[9]Orvieto R, et al. Optimising folliculardevelopment, pituitary suppression, triggering and luteal phase support duringassisted reproductive technology: a delphi consensus[J]. Front Endocrinol(Lausanne) 2021, 12: 675670.
[10]谭卫红, 等. 促性腺激素释放激素激动剂在辅助生殖技术黄体支持中的应用进展[J]. 广西医科大学学报, 2017,34(7):1107-1110.
[11]Iliodromiti S, et al.Impact of GnRH agonist triggering and intensive luteal steroid support onlive-birth rates and ovarian hyperstimulation syndrome: a retrospective cohortstudy[J]. J Ovarian Res, 2013, 6(1): 93.
